La Melatonina es el más potente antioxidante

Las concentraciones de melatonina derivadas de la glándula pineal no sobrepasan 1μmol/l, mientras que las derivadas de otros órganos oscilan entre 0,7 y 30μmol/l, según el tejido.

Una vez sintetizada, la melatonina se libera a la sangre y se distribuye por todos los fluidos corporales, accediendo a la saliva, a la orina, a los folículos preovulatorios, al semen, al líquido amniótico y a la leche materna. Se metaboliza muy deprisa, fundamentalmente en el hígado, y sus metabolitos se eliminan por la orina. Su principal metabolito es la 6-sulfatoximelatonina, que puede encontrase en sangre y en orina. En el cerebro la melatonina es oxidada a N1-acetil-N2-formil-5-metoxitriptamina, la cual es desmetilada a N1-acetil-5-metoxikinuramina y eliminada por la orina.

La cantidad de melatonina no es constante a lo largo de la vida. En humanos, la producción se inicia a los 3 o 4meses de edad. Sus niveles se van incrementando a lo largo de la infancia, hasta alcanzar el máximo entre los 8 y los 10años. Con la pubertad la síntesis se reduce de forma brusca. Pasados los 40-45años disminuye paulatinamente, y en mayores de 70años los niveles no superan el 10% de los prepuberales2.

En individuos sanos la síntesis de melatonina se inicia al oscurecer, entre las 20 y las 22h. Alcanza el máximo entre medianoche y las 2-3h de la madrugada, sin relación con la fase de sueño. A partir de esta hora decrece paulatinamente, siendo mínima durante el día. El pico máximo coincide con el valor mínimo de la temperatura corporal. Durante la noche la concentración plasmática máxima de melatonina oscila entre 100 y 200pg/ml, y la mínima durante el día se sitúa entre 10 y 30pg/ml.

Una exposición a la luz artificial, entre medianoche y las cuatro de la madrugada, causa una completa inhibición de la secreción de melatonina durante todo el tiempo que dura. Una exposición a la luz por la mañana causa un avance de fase, lo que significa que el pico de secreción de melatonina ocurrirá antes. Cuando la exposición tiene lugar por la tarde, la fase se retrasa. Existe, por tanto, una curva de respuesta de fase al efecto de la luz, que puede ser usada para tratar problemas de desincronización del ritmo circadiano.

El ritmo circadiano es un ritmo biológico que tiene una duración aproximada de 25h. Este tipo de ritmo lo tienen la temperatura, la alimentación, la actividad motora y el sueño. Su origen es endógeno y tiene mecanismos para sincronizarse con los ciclos ambientales. El sincronizador principal es el ciclo de luz y oscuridad. Existen otros sincronizadores menores, como el horario de alimentación, el ejercicio regular, los horarios de sueño y los contactos sociales periódicos.

La estructura que actúa como marcapasos central es el NSQ, que coordina todos los ritmos circadianos. El NSQ está situado a ambos lados del III ventrículo y por detrás del quiasma óptico. Está formado por neuronas que principalmente sintetizan GABA, pero también péptido intestinal vasoactivo (PIV), péptido liberador de gastrina y el neuropéptido arginina-vasopresina3.

La ritmicidad de las neuronas del NSQ y de los relojes periféricos depende de los denominados genes reloj: Clock, Bmall, Per1, Per2, Per3, Cry1 y Cry24.

Las vías de entrada del sistema circadiano son tres, y envían información al NSQ. La vía principal es el tracto retinohipotalámico, formado por axones de una subpoblación de células ganglionares de la retina que no intervienen en la formación de imágenes y que contienen un pigmento llamado melanopsina (fig. 2). Los neurotransmisores liberados en este tracto son el glutamato y el polipéptido de la adenilato ciclasa de la pituitaria (PACAP)5.

La segunda vía llega de forma indirecta, desde la retina al tálamo y de aquí al NSQ, por el tracto geniculohipotalámico. Los neurotransmisores en esta vía son el GABA y el neuropéptidoY6.

La tercera aferencia al NSQ llega desde los núcleos del rafe medio y del rafe dorsal del mesencéfalo. El neurotransmisor utilizado es la serotonina7.

Las vías de salida desde el NSQ se dirigen a regiones hipotalámicas, área preóptica, cerebro anterior y tálamo. Los principales neurotransmisores son GABA, PIV y el neuropéptido arginina-vasopresina8. También hay conexiones directas con células neuroendocrinas, como las neuronas productoras de la hormona liberadora de gonadotropina, modulando de esta manera el ciclo reproductivo. El sistema circadiano controla la secreción de hormonas sexuales, las cuales, a su vez, ejercen un control retrógrado sobre el NSQ.

El NSQ envía algunas conexiones al núcleo paraventricular del hipotálamo. Las fibras simpáticas de dicho núcleo proyectan hacia la médula espinal, desde donde, tras pasar por el ganglio cervical superior, alcanzan la glándula pineal (fig. 2). En sus terminaciones se libera noradrenalina, que interacciona con los receptores beta-adrenérgicos de la membrana del pinealocito, desencadenando una cascada intracelular que aumenta la actividad de la enzima arilalquilamina-N-acetiltransferasa, indispensable para la síntesis de melatonina9.

Recientemente se ha demostrado que para un correcto funcionamiento del sistema circadiano las conexiones recíprocas entre el NSQ y el núcleo arcuato son esenciales. El núcleo arcuato es un centro de integración metabólica esencial. Esto puede explicar que alteraciones circadianas o metabólicas crónicas en los hábitos de comida o en los turnos de trabajo puedan causar desincronización de las oscilaciones hipotalámicas y favorecer la aparición de enfermedades. El núcleo arcuato es un modulador metabólico de la actividad neuronal del NSQ.

El principal mecanismo por el cual la melatonina ayuda al sueño depende de su capacidad cronobiótica sobre el NSQ. También se ha observado un efecto sobre los centros termorreguladores y cardiovasculares.

La melatonina también interviene en la maduración sexual de los humanos: el desarrollo puberal va ligado a un importante descenso en los niveles de melatonina plasmática. Una disfunción pineal puede adelantar la pubertad, mientras que una hiperproducción de melatonina puede retrasarla.

Además de su función como agente cronobiótico que actúa en la regulación de la temperatura, en la regulación del desarrollo sexual y en la del ciclo reproductor, la melatonina es un protector celular, potente antioxidante, agente oncostático e inmunoestimulante10-12.

El principal papel de la melatonina (tanto fisiológico como en procesos patológicos) está relacionado con sus efectos antioxidantes y antiinflamatorios. Como antioxidante actúa de manera directa, neutralizando radicales libres procedentes del oxígeno y del nitrógeno potencialmente dañinos para las células. Debido a esta propiedad antioxidante, la melatonina puede interferir en los procesos de reabsorción ósea inhibiendo la acción del osteoclasto y en los de formación de sustancias reactivas producidas por la superóxido dismutasa13. También actúa de forma indirecta estimulando enzimas antioxidantes e inhibiendo las prooxidantes.

Estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto un efecto oncostático en diferentes tipos de tumores, aunque los resultados son poco consistentes debido al uso de diferentes metodologías. Además, estudios experimentales han demostrado que la melatonina puede ejercer una inhibición sobre el crecimiento de algunos tumores in vitro y en modelos animales en los que participan los receptores MT1 y MT2. Por esta razón, la melatonina puede ser un candidato para la prevención y el tratamiento de varios tipos de cáncer, como el de mama, el de próstata, el gástrico y el colorrectal. En ensayos clínicos la melatonina se ha mostrado potencialmente efectiva para el tratamiento coadyuvante del cáncer, reforzando los efectos terapéuticos y reduciendo los efectos secundarios de la quimioterapia y la radioterapia, a la vez que ayuda a mejorar el sueño y la calidad de vida de los pacientes con cáncer14.

La melatonina también actúa como inmunoestimulante, antagonizando los efectos inmunosupresores del cortisol y estimulando la actividad de los linfocitos15. Se ha descrito una síntesis activa de melatonina en los linfocitos humanos y en la regulación de la producción de interleucina2 (sustancia proteica esencial para la acción inmunitaria).

La melatonina tiene una cinética lineal. Su absorción es rápida y alcanza el pico de dosis en unos 40min. La absorción se enlentece si hay comida en el estómago.

Más del 90% de la melatonina circulante se metaboliza en el hígado. En primer lugar, es hidroxilada en la posición6 por subunidades del citocromo P450, fundamentalmente CYP1A2. La 6-hidroximelatonina es conjugada con sulfato y, en menor medida, con ácido glucurónico. Estos conjugados son eliminados por la orina.

El metabolismo de la melatonina es rápido. Tras una administración oral de melatonina de liberación inmediata, su vida media oscila entre 45 y 65min. Al incrementar la dosis se observa un retraso en el pico máximo y un alargamiento de la vida media. Por tanto, cuanto mayor sea la dosis de melatonina, antes se debe administrar con respecto al momento de ir a la cama, pues el pico de dosis se va a retrasar. Con las formas de liberación prolongada se observa un retraso significativo en el pico de dosis, que oscila entre los 90 y los 210min, dependiendo del tipo de preparado. La vida media también se alarga, alcanzando las 3,5-4h. Así pues, estas formas de liberación prolongada imitan la curva de secreción fisiológica. Circadin®, la única melatonina de liberación prolongada aprobada por la EMA para el tratamiento del insomnio primario en pacientes mayores de 55años, libera este neurotransmisor de forma sostenida, manteniendo niveles plasmáticos durante 8-10h16.

En niños, la vida media de la melatonina y el área bajo la curva es inferior a la obtenida en adultos. No se han encontrado diferencias en los parámetros farmacocinéticos relacionados con el sexo. Tampoco se han encontrado diferencias significativas entre mujeres pre y posmenopáusicas17.

La melatonina cruza libremente la barrera hematoencefálica, sin necesidad de transportador.

La melatonina ejerce su acción mediante unión a dos tipos principales de receptores MT1 y MT218. Se ha identificado un tercer receptor (MT3) cuya función y relevancia aún no es bien conocida.

No está bien definida la función de cada uno de estos receptores. Se ha especulado que MT1 tendría más relación con el efecto hipnótico y MT2 con la regulación del ritmo circadiano, pero esta separación de funciones no es del todo clara. También se ha implicado MT2 en la modulación del dolor, dada su expresión en los núcleos reticular y ventromedial de tálamo y en la sustancia gris periacueductal ventrolateral19.

El receptor completo es un dímero. Habitualmente se forman homodímeros MT1/MT1 y MT2/MT2, pero también heterodímeros MT1/MT2, con respuestas algo diferentes a la acción de la melatonina. MT1 forma también dímeros con la proteína GPR50, la cual no se une directamente a la melatonina pero modifica la respuesta de MT1. Tanto MT1 como MT2 pueden formar heterodímeros con el receptor de serotonina 5HT2C, implicados en el control del ánimo20.

Los receptores MT1 y MT2 son metabotrópicos. La unión de melatonina a estos receptores provoca, por mediación de la proteínaG, una inhibición de la adenilato ciclasa y, por tanto, una disminución de la síntesis de AMP cíclico. En última instancia, regulan la expresión de genes relacionados con el mantenimiento del ritmo circadiano, como Bmal1, Clock1, mPer1, mCry1 y mCry2. De la misma manera, regula la expresión de otros genes y de micro-ARN, lo que le hace tener no solo efecto sobre la regulación del ritmo circadiano, sino que le confiere otras acciones, como antinflamatoria, antioxidante o antitumoral21.

En modelos experimentales, la exposición aguda a concentraciones altas de melatonina rápidamente promueve una desensibilización e internalización de los receptores MT1 y MT2. Esto no ocurre cuando la exposición sigue el ritmo fisiológico de secreción de melatonina22.

Por otro lado, las diferencias farmacocinéticas también determinan la curva de niveles plasmáticos de melatonina. Tras la administración de una dosis oral de melatonina de liberación inmediata, se alcanza en pocos minutos un pico de dosis, que ejerce su efecto hipnótico. Esta melatonina es rápidamente metabolizada y su eliminación se completa en 3-4h. De esta forma, cuando fisiológicamente correspondería tener la máxima concentración de melatonina, lo que hay es una depresión en los niveles, ya que la secreción endógena se inhibe. Las formas de liberación prolongada aportan una absorción más lenta y sostenida, con lo que el pico de dosis se retrasa y es de menor magnitud, y los niveles se mantienen durante 8-10h, de una forma similar a la curva fisiológica de secreción de la melatonina endógena.

Tanto la ansiedad como la depresión cursan frecuentemente con trastornos de sueño. En la primera suele haber insomnio de conciliación, mientras que en la segunda es más frecuente el de mantenimiento y el despertar precoz. Por otro lado, se ha detectado una reducción de la producción de melatonina en pacientes con depresión. Los estudios con melatonina en depresión son escasos. Un reciente metaanálisis no encuentra evidencia de mejoría en el estado de ánimo. Sin embargo, la asociación de fluoxetina con melatonina de liberación prolongada (2,5-10mg) sí consiguió mejorar el trastorno de ánimo y el insomnio comórbido asociado, significativamente más que la combinación de fluoxetina con placebo40. Este dato se añade a la evidencia de estudios experimentales que sugieren que la administración de melatonina podría ser beneficiosa para la mejoría del insomnio asociado a depresión y a trastorno bipolar41.

En 40 pacientes con esquizofrenia e insomnio comórbido la administración de 3mg de melatonina de liberación inmediata consiguió reducir la latencia de sueño, disminuir el número de despertares y alargar la duración de sueño significativamente más que placebo42. En otro estudio, que incluyó 19 pacientes con esquizofrenia e insomnio comórbido, la administración de 2mg de Circadin consiguió resultados similares43.

Los trastornos de sueño son especialmente frecuentes en los individuos con alteración intelectual. Su tratamiento es además más complejo en estos casos, pues con frecuencia toman otras medicaciones con efectos sobre el sistema nervioso central debido a su discapacidad, con las que podrían interaccionar los fármacos hipnóticos. En varios procesos morbosos que producen alteración intelectual, como los trastornos del espectro autista o los síndromes de Rett y Angelman, se ha detectado un déficit en la producción de melatonina endógena, lo que hace pensar que la reposición de esta sustancia podría mejorar el control de sueño y la estabilidad del ritmo circadiano44. Un metaanálisis de 9 estudios doble ciego controlados con placebo, en pacientes con insomnio asociado a alteración intelectual, que incluye un total de 183 pacientes, confirmó que la melatonina reducía la latencia de sueño, aumentaba el tiempo total de sueño y disminuía el número de despertares45. Para los cuidadores, esto tenía repercusión en su calidad de vida, pues suponía menor esfuerzo a la hora de acostar a estos pacientes y menor necesidad de atenderlos por la noche. La dosis de melatonina difirió entre uno y otro trabajo. En cuatro se administró una dosis fija de 5mg. En otros cuatro, una dosis variable, ajustada al peso y a la edad del paciente. En el último se comenzó con una dosis de 3mg que se podía ir aumentando de 3 en 3mg hasta un máximo de 9mg, en caso de que no hubiera mejoría. No se encontró una clara relación entre dosis y respuesta en el mantenimiento del sueño, aunque sí podría existir en su conciliación. Solo en cuatro de los estudios se especifica el tipo de melatonina empleada. Tres utilizaron melatonina de liberación inmediata y uno una mezcla de 1mg de liberación inmediata y 4mg de liberación prolongada. La hora de administración también fue diferente en los diversos estudios. En algunos se dio a una hora fija, y en otros, entre 20min y 1h antes de la hora deseada para conciliar el sueño. No se apreciaron efectos adversos significativos con el uso de melatonina. Otros metaanálisis han encontrado también que la melatonina es eficaz y segura específicamente en pacientes con trastornos del espectro autista46,47. No obstante, dado que los estudios realizados incluyen escaso número de pacientes y son de baja calidad, el grado de evidencia no es alto.

En las enfermedades neurodegenerativas, como Alzheimer o Parkinson, el insomnio es uno más de los síntomas de disfunción cerebral secundarios a la pérdida neuronal y la desintegración de circuitos cerebrales. Existe evidencia experimental, tanto in vitro como en modelos animales, de una acción neuroprotectora de la melatonina, que se realiza disminuyendo el estrés oxidativo, protegiendo la integridad de las mitocondrias y atenuando los depósitos de proteínas patológicas48. Tanto los pacientes con enfermedad de Alzheimer como los que sufren enfermedad de Parkinson presentan una reducción en los niveles de melatonina en líquido cefalorraquídeo con respecto a controles de la misma edad, que se evidencia incluso en fases presintomáticas49.

Varios estudios doble ciego controlados con placebo, pero de pequeño tamaño muestral, sugieren un efecto positivo de la melatonina (3-5mg de liberación inmediata o 2mg de liberación prolongada) en la función cognitiva y los trastornos de sueño asociados a enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, no hay unanimidad, y otros estudios similares no confirman estos resultados. También se han publicado resultados favorables a la administración de melatonina de liberación inmediata, con un rango de dosis que oscila entre 3 y 24mg, en pacientes con deterioro cognitivo leve, pero son estudios con escaso número de pacientes (n=6) o de carácter retrospectivo50.

Hay ciertas evidencias de un efecto positivo de la melatonina sobre los trastornos de sueño asociados a enfermedad de Parkinson, mejorando parámetros actigráficos o la puntuación en la escala de Pittsburgh. Vuelve a tratarse de estudios doble ciego, controlados con placebo, pero que incluyen un escaso número de pacientes. Otro inconveniente importante es la falta de uniformidad en la dosis. Dos estudios utilizaron 3mg, pero en un tercero el rango osciló entre 5 y 50mg. La tolerabilidad a la melatonina fue buena y no se observaron alteraciones en la función motora51.

Los pacientes con Parkinson frecuentemente sufren un trastorno de conducta en sueño REM, que puede iniciarse incluso años antes de que se observen los síntomas motores característicos de la enfermedad. La melatonina podría tener un efecto beneficioso para tratar este trastorno, restaurando la atonía característica del sueño REM. Su perfil de toxicidad es mucho más favorable que el de clonazepam, que es el tratamiento de primera línea en estos casos52. Un pequeño estudio doble ciego, que incluyó 8pacientes varones, observó este efecto con la administración de 3mg de melatonina53. Series clínicas de pequeño tamaño muestral también han observado un efecto beneficioso de la melatonina en este trastorno54,55. Una ventaja adicional es que, a diferencia de lo que ocurre con el clonazepam, la melatonina puede mejorar el trastorno de conducta en sueño REM sin empeorar un posible SAOS asociado56.

Uno de los síntomas más limitantes en la vida diaria de los pacientes con esclerosis múltiple es la fatiga. El origen de este síntoma es multifactorial. Se ha postulado que, al menos en parte, se deba a la mala calidad de sueño que refieren la mitad de los pacientes. En un estudio caso-control, que incluyó 102 pacientes con esclerosis múltiple y 20 controles ajustados por edad y sexo, la administración de 5mg de melatonina mejoró la calidad de sueño pero no redujo la sensación de fatiga. Por otro lado, se observó una disminución de los niveles de marcadores de inflamación57.

El dolor crónico, especialmente el dolor neuropático, se acompaña frecuentemente de insomnio. Los estudios preclínicos sugieren que la melatonina podría tener un efecto analgésico por su acción sobre los receptores MT258. Por el momento, la evidencia clínica al respecto es muy escasa. En pequeños estudios aleatorizados, los pacientes que tomaron melatonina la noche previa a una cirugía tuvieron menos dolor posquirúrgico que aquellos a los que se les administró un placebo, pero en otros la respuesta no es tan clara59-62. Tampoco hay muchos datos sobre la eficacia de la melatonina en insomnio secundario a dolor crónico. En un estudio doble ciego, que incluyó 50 pacientes con dolor oncológico e insomnio, la administración de 3mg de melatonina de liberación inmediata mejoró significativamente la calidad de sueño con respecto a placebo21. También se observó un efecto positivo sobre la calidad de sueño y la intensidad del dolor con la administración de 5mg de melatonina de liberación inmediata a 32 mujeres con dolor miofascial en la articulación temporomandibular63. En un estudio doble ciego controlado con placebo, que incluyó 101 pacientes con fibromialgia, la administración de 3-5mg de melatonina sola o combinada con 20mg de fluoxetina mejoró la calidad de sueño y disminuyó el dolor64.

Los pacientes con síndrome de piernas inquietas con mucha frecuencia aquejan dificultad para conciliar y mantener el sueño. El ritmo circadiano de esta enfermedad, con un pico en la intensidad de los síntomas que coincide con el máximo de liberación de melatonina endógena, hacía pensar que la administración de melatonina exógena podría acentuar la sensación desagradable que hace mover las piernas. Un pequeño estudio con 8 pacientes, a los que se les realizó un test de inmovilización sugerida en situación basal y tras la administración de melatonina, confirmó esta hipótesis65.

Por tanto, hay datos que sugieren que la melatonina puede ser eficaz para el tratamiento del insomnio comórbido, aportando beneficios para mejorar la calidad del sueño y, de forma independiente, ventajas adicionales para el control de las enfermedades subyacentes que lo provocan.

Como muchos otros trastornos de sueño, el insomnio supone un aumento de riesgo de sufrir hipertensión arterial66,67. Además, la fragmentación de sueño impide el descenso fisiológico de la presión arterial que ocurre durante el descanso nocturno, lo que, según algunos estudios, supone un factor de riesgo cardiovascular más importante que las cifras de presión arterial diurnas68. Por otro lado, algunos fármacos antihipertensivos, como los betabloqueantes o los antagonistas del calcio, disminuyen la producción de melatonina endógena.

En un metaanálisis de 7 estudios aleatorizados, que incluyeron un total de 344 pacientes, se determinó que la administración de 2-3mg de melatonina de liberación prolongada a pacientes con insomnio consigue una reducción significativa en las cifras de presión arterial sistólica y diastólica nocturnas. Este efecto no se observó con las melatoninas de liberación inmediata. En ningún caso la melatonina modificó las cifras de presión arterial diurnas69.

También se ha sugerido una relación entre trastornos de sueño, entre ellos el insomnio, y riesgo de diabetes y síndrome metabólico. Por un lado, los pacientes con diabetes mellitus, especialmente los que presentan polineuropatía, muestran una reducción en la síntesis de melatonina endógena que les hace susceptibles de sufrir insomnio. Por otro, polimorfismos en el receptor de la melatonina o disminución de los niveles de melatonina aumentan el riesgo de padecer diabetes. La melatonina tiene un efecto directo sobre las células beta pancreáticas y modifica la sensibilidad a la insulina de las células hepáticas70.

En un estudio abierto, la administración de melatonina de liberación prolongada (Circadin, 2mg) mejoró el insomnio en pacientes con diabetes tipo2 y, a la larga, tuvo un efecto beneficioso sobre los niveles de hemoglobina glucosilada HBA1c71.

Otros estudios han mostrado una disminución de los marcadores inflamatorios asociados al síndrome metabólico con la administración de melatonina72.

En definitiva, aunque los estudios realizados hasta ahora son de pequeño tamaño y no completamente concluyentes, hay datos que sugieren que la melatonina puede ser una ayuda para mejorar comorbilidades asociadas al insomnio crónico, como la hipertensión arterial nocturna, la diabetes o el síndrome metabólico. En este sentido, supondría una ventaja adicional a la mejora en la calidad del sueño.